Hamowanie mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy w rodzinnej hipercholesterolemii ad 5

Poziomy świeżo wyprodukowanej Apolipoproteiny LDL, reprezentowanej przez deuterowany wskaźnik leucyny, na poziomie wyjściowym i po przyjęciu BMS-201038 u pacjentów 4, 5 i 6. Badania kinetyki lipoprotein, z wykorzystaniem endogennego znakowania deuterowaną leucyną, przeprowadzono w trzech z sześciu pacjentów przed rozpoczęciem badania i ponownie w ciągu 4 tygodni przy najwyższej dawce BMS-201038 (1,0 mg na kilogram). W porównaniu z danymi kinetycznymi przed leczeniem (wyjściowym), szybkość wytwarzania apolipoproteiny B LDL podczas tych 4 tygodni przy 1,0 mg na kilogram była zmniejszona o około 70% (Figura 2). To odkrycie pokazuje, że mechanizm obniżania poziomów cholesterolu LDL indukowany przez mikrosomalne białko transferujące triglicerydy jest zmniejszoną produkcją apolipoproteiny B. Bezpieczeństwo i tolerancja
Lista wszystkich zdarzeń niepożądanych zgłoszonych podczas badania jest podana w Tabeli B Dodatku Uzupełniającego. Żaden pacjent nie wycofał się z badania ze względu na niekorzystne zdarzenia. Zdarzenia niepożądane uznane za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z lekiem obejmowały głównie niepożądane zdarzenia żołądkowo-jelitowe, szczególnie zwiększoną częstość stolca. Pięciu z sześciu pacjentów zgłosiło jeden lub więcej epizodów zwiększonej częstotliwości kału o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Wszystkie epizody były przejściowe iw wielu przypadkach były czasowo powiązane z konsumpcją stosunkowo wysokotłuszczowego posiłku. Średnie spożycie kalorii z tłuszczu podczas całego badania wynosiło 16,7%, ale jego zakres wynosił mniej niż 10% do około 30%, a spożycie tłuszczu mogło mieć wpływ na tolerancję żołądkowo-jelitową leku. Pod koniec 4 tygodnia leczenia przy 1,0 mg na kilogram BMS-201038 na dzień zaobserwowano tendencję do spadku masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową (spadek średniej [. SD], 4,4 . 2,9%; P = 0,06). . Waga odbiła się od wartości wyjściowych po 4-tygodniowym okresie wymywania.
Rysunek 3. Rysunek 3. Poziomy aminotransferazy alaninowej (panel A) i procent tłuszczu w wątrobie (panel B), mierzony za pomocą MRI na poziomie wyjściowym, po przyjęciu czterech dawek BMS-201038 i po 4-tygodniowym wymywaniu Kropka. Zaobserwowaliśmy podwyższone poziomy aminotransferaz wątrobowych (ryc. 3A i tabela C w dodatkowym dodatku) u czterech z sześciu pacjentów. Ponadto tłuszcz wątrobowy (Figura 3B) znacznie wzrósł u czterech pacjentów w odpowiedzi na leczenie za pomocą BMS-201038. Dwaj pacjenci (pacjenci i 4) nie mieli podwyższonego poziomu aminotransferaz i mieli tylko minimalny wzrost tłuszczu wątrobowego (mniej niż 10%). U dwóch innych pacjentów (pacjentów 2 i 5) zwiększenie aktywności aminotransferaz było zależne od dawki, a zawartość tłuszczu w wątrobie wynosiła 18 do 24%. U pacjentów 3 i 6 poziomy aminotransferazy były znacznie podwyższone, a zawartość tłuszczu w wątrobie wzrosła do ponad 30% przy najwyższej dawce. W szczególności, pacjent 3 miał potwierdzone podwyższenie poziomu 3 w poziomie aminotransferazy tydzień po miareczkowaniu do dawki 0,3 mg na kilogram. Zgodnie z protokołem, dawkę zmniejszono do 0,15 mg na kilogram przez 4 tygodnie, co w konsekwencji obniżyło poziomy aminotransferazy, a następnie zmiareczkowano z powrotem do 0,3 mg na kilogram. Następnie pacjent ukończył 4-tygodniowe leczenie zarówno w dawce 0,3 mg na kilogram, jak i 1,0 mg na kilogram
[podobne: dzierzęcki, grześ nawojowa, hydroxyzinum espefa ]