Hamowanie mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy w rodzinnej hipercholesterolemii ad 6

Poziom aminotransferazy i tłuszczu wątrobowego powrócił do poziomu wyjściowego 4 tygodnie po zaprzestaniu leczenia u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem Pacjenta 3, u którego nie powrócili oni do normalnego zakresu do 14 tygodni po zakończeniu leczenia. Dyskusja
W tym badaniu wykazaliśmy, że leczenie pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią za pomocą mikrosomalnego inhibitora białka przenoszącego triglicerydy BMS-201038 było wysoce skuteczne w zmniejszaniu poziomów cholesterolu LDL w osoczu, z redukcją o ponad 50% przy najwyższej dawce. Poziomy w osoczu wszystkich innych lipoprotein zawierających apolipoproteinę B były podobnie zmniejszone przez hamowanie mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy. Ustaliliśmy również, że mechanizmem tej redukcji cholesterolu LDL jest znacznie obniżona szybkość wytwarzania apolipoproteiny LDL B. Tak więc hamowanie mikrosomalnego białka transferującego triglicerydy jest skuteczne w obniżaniu poziomów aterogennych lipoprotein zawierających apolipoproteinę B u pacjentów z brakiem funkcjonalnego LDL. receptory.
Ponieważ mikrosomalne białko przenoszące triglicerydy ulega ekspresji w jelicie i jest wymagane do składania i sekrecji chylomikronu, 9 hamowanie białka może powodować steatorrhea. Z tego powodu poinstruowaliśmy pacjentów w tym badaniu, aby przestrzegali diety zawierającej mniej niż 10% energii z tłuszczu. Ponadto, opracowaliśmy strategię miareczkowania dawki, która może umożliwić jelita dostosowanie się do rosnącego hamowania mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy. W tych warunkach wszyscy trzej pacjenci tolerowali lek do najwyższej dawki (1,0 mg na kilogram dziennie), ze stosunkowo niewielkimi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. Kilka epizodów częstych stolców było zależnych od dawki, przejściowych i czasowo związanych z konsumpcją stosunkowo wysokotłuszczowego posiłku. Pacjenci z abetalipoproteinemią, którzy zupełnie nie mają mikrosomalnego białka transferującego triglicerydy, uczą się na wczesnym etapie życia, aby spożywać dietę o ograniczonej zawartości tłuszczu, aby zapobiec steatorrhea.10, 20-22. W ten sposób można zminimalizować skutki uboczne żołądkowo-jelitowego mikrosomalnego transferu triglicerydów hamowanie białka poprzez dietetyczne ograniczenie tłuszczu, ustalanie dawki i, w razie konieczności, zmniejszenie dawki.
Nagromadzenie tłuszczu wątrobowego może być nierozerwalnie związane z mechanizmem działania mikrosomalnych inhibitorów białek przenoszących triglicerydy, a taka akumulacja może stanowić poważną przeszkodę dla klinicznego zastosowania tej klasy czynników. W naszym małym badaniu zauważyliśmy istotną zmienność wśród sześciu pacjentów, u których odpowiedzi nie wahały się od podwyższenia poziomu aminotransferaz i minimalnych zmian w zawartości tłuszczu w wątrobie u dwóch pacjentów do znacznego podwyższenia poziomu aminotransferaz i wzrostu zawartości tłuszczu w wątrobie do ponad 30 % w dwóch innych. Spośród tych ostatnich jeden miał znaczną hipertriglicerydemię, a drugi wykazał, że podczas badania pił znaczną ilość alkoholu. Tak więc ci pacjenci mieli zaburzenia metaboliczne związane ze zwiększoną syntezą triglicerydów w wątrobie, która mogła predysponować je do większego zwiększenia tłuszczu wątrobowego. U pięciu z sześciu pacjentów zawartość tłuszczu w wątrobie powróciła do poziomu wyjściowego 4 tygodnie po wycofaniu leku, ale utrzymywała się u szóstego pacjenta.
Kliniczne znaczenie akumulacji tłuszczu w wątrobie i prawdopodobieństwo jego wystąpienia w zwłóknieniu wątroby nadal jest przedmiotem dyskusji, ale znaczny wzrost poziomu aminotransferaz i stłuszczenia wątroby są potencjalnie poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, których nie można lekceważyć. Konieczne będą badania długotrwałej terapii za pomocą mikrosomalnych inhibitorów białek przenoszących triglicerydy, w ściśle monitorowanych warunkach, aby w pełni określić bezpieczeństwo tego podejścia.
Podsumowując, mikrosomalny inhibitor transferu białka triglicerydowego BMS-201038 był skuteczny w zmniejszaniu poziomów aterogennych lipoprotein zawierających apolipoproteinę B przez zmniejszanie ich wytwarzania u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Wyniki te stanowią potwierdzenie koncepcji mikrosomalnego hamowania transferu białka triglicerydowego u takich pacjentów i zapewniają wsparcie dla dalszych badań klinicznych tej terapii. Jednak nasze małe badanie wykazało istotny wpływ na poziomy aminotransferazy i tłuszczu wątrobowego. Skutki długotrwałego hamowania mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy na wątrobę będą musiały zostać dokładnie przebadane, aby określić bezpieczeństwo tego podejścia.
[więcej w: hydroxyzinum espefa, genowefa garage, denmed toruń ]