Hamowanie mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy w rodzinnej hipercholesterolemii

Pacjenci z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią mają znacznie podwyższony poziom cholesterolu, który słabo reaguje na leczenie farmakologiczne i bardzo wysokie ryzyko przedwczesnej choroby sercowo-naczyniowej. Hamowanie mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy może być skuteczne w zmniejszaniu poziomu cholesterolu u tych pacjentów. Metody
Przeprowadziliśmy badanie zwiększania dawki, aby zbadać bezpieczeństwo, tolerancję i wpływ na poziomy lipidów BMS-201038, inhibitora mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy, u sześciu pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Wszystkie terapie obniżające poziom lipidów zawieszono na 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci otrzymywali BMS-201038 w czterech różnych dawkach (0,03, 0,1, 0,3 i 1,0 mg na kilogram masy ciała na dzień), każdy przez 4 tygodnie, i powracali do ostatecznej wizyty po 4-tygodniowym okresie wymywania leku. Analizowano poziomy lipidów, analizy laboratoryjne bezpieczeństwa i obrazowanie rezonansu magnetycznego wątroby pod kątem zawartości tłuszczu.
Wyniki
Wszyscy pacjenci tolerowali miareczkowanie do najwyższej dawki, 1,0 mg na kilogram dziennie. Leczenie przy tej dawce obniżyło poziom cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL) o 50,9% i poziomy apolipoproteiny B o 55,6% względem wartości wyjściowych (P <0,001 dla obu porównań). Badania kinetyczne wykazały znaczne zmniejszenie produkcji apolipoproteiny B. Najpoważniejszymi zdarzeniami niepożądanymi były podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych i nagromadzenie tłuszczu wątrobowego, które przy największej dawce mieściło się w zakresie od mniej niż 10% do ponad 40%.
Wnioski
Zahamowanie mikrosomalnego triglicerydowego białka transferowego przez BMS-201038 spowodowało obniżenie poziomów cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, ze względu na zmniejszone wytwarzanie apolipoproteiny B. Jednak terapia była związana z podwyższonym poziomem aminotransferazy wątrobowej i akumulacją tłuszczu w wątrobie.
Wprowadzenie
Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia jest spowodowana mutacjami powodującymi utratę funkcji w obu allelach genu receptora lipoprotein o niskiej gęstości (LDL ).1-3 Pacjenci z chorobą mają poziom cholesterolu w osoczu większy niż 500 mg na decylitr (12,9 mmol na litr ); jeśli nie są leczone, pacjenci mają chorobę sercowo-naczyniową przed 20 rokiem życia i na ogół nie przeżywają po 30 latach.1-3 Pacjenci z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią również mają słabą odpowiedź na konwencjonalną terapię lekową, 1-3, która ogólnie obniża poziom cholesterolu LDL poprzez regulację w górę wątrobowego receptora LDL. Obecnym standardem opieki nad tymi pacjentami jest afereza LDL. Ta procedura może przejściowo obniżyć poziom cholesterolu LDL o ponad 50% 4,5 i może opóźnić wystąpienie miażdżycy, 6-8, ale musi być powtarzana często (co do 2 tygodni) i nie jest powszechnie dostępna. Dlatego potrzebne są nowe metody terapii u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, a także u innych pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hipercholesterolemią, którzy są kandydatami do aferezy LDL.
Potencjalnie skuteczną terapią homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii byłoby zmniejszenie wytwarzania LDL. Mikrosomalne białko przenoszące triglicerydy jest odpowiedzialne za przenoszenie trójglicerydów na apolipoproteinę B w wątrobie w zestawie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), prekursor do LDL.9 W przypadku braku funkcjonalnego mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy, jak w rzadkich recesywne zaburzenie genetyczne, abetalipoproteinemię, wątroba nie może wydzielać VLDL, co prowadzi do braku wszystkich lipoprotein zawierających apolipoproteinę B w osoczu.10-12 Tak więc farmakologiczne hamowanie mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy może być strategią zmniejszania wytwarzania LDL i cholesterolu LDL w osoczu. poziomy.
Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych pozbawionych receptorów LDL wykazały, że hamowanie mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy znacząco obniża poziom cholesterolu w surowicy.13,14 Ocenialiśmy obniżającą cholesterol skuteczność mikrosomalnego inhibitora białka przenoszącego triglicerydy BMS-201038 u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. i określił mechanizm obniżania cholesterolu, tolerancję i wpływ na wątrobowy tłuszcz, za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI).
Metody
Badaj pacjentów
Sześciu pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią (trzema mężczyznami i trzema kobietami), w wieku od 18 do 40 lat, wzięło udział w badaniu i ukończyło badanie
[więcej w: dywyta żory, szkoltex, denmed toruń ]