Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 6

Zaobserwowaliśmy niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów T CD4 + u osób z niedoborem receptora leptyny (średnia, 988 . 186 komórek na milimetr sześcienny, 42 . 13%), w porównaniu z wartościami u osób kontrolnych (średnia, 1100 . 892 komórki na milimetr sześcienny, 44 . 7%), chociaż proporcje CD4 +: CD8 + były podobne (2 . 2 i 2 . 1). Jednakże osoby z niedoborem receptora leptyny wykazywały znaczący kompensacyjny wzrost liczby komórek CD19 + (liczba komórek B) (średnia, 460 . 238 komórek na milimetr sześcienny, 18 . 6%) w porównaniu z osobnikami kontrolnymi (średnia, 280 . 328). komórki na milimetr sześcienny, 11 . 3%) (P = 0,006). Komórki T od osobników z mutacjami LEPR wykazywały zmniejszoną odpowiedź proliferacyjną na szereg bodźców poliklonalnych specyficznych dla komórek T, takich jak muromonab-CD3 (OKT3), fitohemaglutynina, octan mirystynianu forbolu (PMA) lub jonomycyna (Iono) i oczyszczony antygen oczyszczony pochodna białkowa (PPD) (patrz rysunek 1E w dodatkowym dodatku). Wzorzec cytokin u pacjentów z niedoborem receptora leptyny był mniej upośledzony niż u pacjentów z niedoborem leptyny, przy jedynie niewielkim zmniejszeniu wydzielania prozapalnego interferonu cytokiny-. w porównaniu z dopasowanymi wiekiem kontrolami – szczególnie podczas OKT3 i PMA / Stymulacja jonowa – i zwiększone wydzielanie hamującej cytokiny interleukiny-10 podczas stymulacji oczyszczoną pochodną białkową (patrz Figura 1F i 1G w Dodatku Dodatkowym), ale bez znaczącej zmiany w wydzielaniu interleukiny-4 (patrz Figura 1H w Dodatku Uzupełniającym) . Fenotyp heterozygotyczny
Oceniliśmy poziom otyłości u 22 członków rodziny, którzy byli heterozygotyczni, oraz u 6 homozygotycznych w stosunku do LEPR typu dzikiego. Osoby heterozygotyczne nie były poważnie otyłe, a ich średni wynik odchylenia standardowego BMI (0,6 . 0,8) był podobny do wyniku ich krewnych, którzy byli homozygotyczni pod względem LEPR typu dzikiego (0,6 . 1,0). Porównaliśmy zmierzony procent tkanki tłuszczowej z wartością przewidywaną na podstawie wzrostu i masy ciała; różnica absolutna była istotnie większa w 14 z 22 heterozygot, dla których dostępne były dane dotyczące masy tłuszczowej niż u ich krewnych z LEPR 6 typu dzikiego (średnia, 8,2% vs. 2,1%, P = 0,009).
Dyskusja
Częstość występowania patogennych mutacji LEPR u pacjentów z hiperfagią i ciężką otyłością o wczesnym początku wynosiła 3%. Przewaga mutacji LEPR w tej wysoce wyselekcjonowanej grupie jest mało prawdopodobna, aby odzwierciedlać to w niespokrewnionych populacjach osób otyłych lub w populacjach, w których wiek na początku otyłości jest bardziej heterogeniczny.24,25 Sześciu probantów pochodziło z rodzin pokrewnych, ale dwa probandy (w tym heterozygota złożona) były białymi w Wielkiej Brytanii, których rodzice nie byli powiązani. Chociaż częstość występowania mutacji LEPR jest prawdopodobnie większa w grupach etnicznych, w których pokrewieństwo jest powszechne, niedobór LEPR powinien być brany pod uwagę we wszystkich pacjentach z otyłością o wysokim poziomie hiperglikemicznym, o wczesnym początku.
Żaden z badanych pacjentów z mutacjami LEPR, w tym te z mutacjami nonsensownymi, które według przewidywań skutkowały utratą wszystkich izoform, miał nieproporcjonalnie wysoki poziom leptyny w surowicy. Stąd poziomy leptyny w surowicy nie są ogólnie użytecznym wskaźnikiem niedoboru receptora leptyny – w przeciwieństwie do wcześniejszej sugestii.13
Wrodzony niedobór receptora leptyny charakteryzuje się ciężką, wczesną postacią otyłości związaną z selektywnym odkładaniem się masy tłuszczowej, co widać u osób z niedoborem leptyny.9 Wszyscy nasi pacjenci mieli hiperfagię od najmłodszych lat i wykazaliśmy, że energia ad libitum spożycie było znacznie większe u dzieci z niedoborem receptora leptyny, bez oznak dużego deficytu podstawowego wydatku energetycznego.
Dzieci z niedoborem receptora leptyny miały prawidłowy liniowy wzrost w okresie dzieciństwa i miały normalny poziom IGF-1
[podobne: proteza szkieletowa bezklamrowa cena, genowefa garage, okulista w płocku ]
[przypisy: fotonet tychy, genowefa garage, grant jankowice ]

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 6

Zaobserwowaliśmy niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów T CD4 + u osób z niedoborem receptora leptyny (średnia, 988 . 186 komórek na milimetr sześcienny, 42 . 13%), w porównaniu z wartościami u osób kontrolnych (średnia, 1100 . 892 komórki na milimetr sześcienny, 44 . 7%), chociaż proporcje CD4 +: CD8 + były podobne (2 . (więcej…)