Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny

Opisano pojedynczą rodzinę, w której otyłość wynika z mutacji w genie receptora leptyny (LEPR), ale częstość występowania takich mutacji w ciężkiej otyłości o wczesnym początku nie była systematycznie badana. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie LEPR u 300 osób z hiperfagią i ciężką otyłością o wczesnym początku, w tym z 90 pacjentami z rodzin pokrewnych, i zbadano, w jakim stopniu mutacje kosegregowały się z otyłością i wpłynęły na funkcję receptora. Oceniliśmy funkcję metaboliczną, hormonalną i immunologiczną u probantów i krewnych dotkniętych chorobą.
Wyniki
Spośród 300 osób 8 (3%) miało nonsens lub missense mutacje LEPR – 7 było homozygotami, a była heterozygotą złożoną. Wszystkie mutacje z błędami doprowadziły do zaburzenia sygnalizacji receptora. Pacjenci dotknięci chorobą charakteryzowali się hiperfagią, ciężką otyłością, zmianami w funkcji immunologicznej i opóźnionym dojrzewaniem z powodu hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Stężenie leptyny w surowicy mieściło się w zakresie przewidzianym przez podwyższoną masę tłuszczową u tych osobników. Ich cechy kliniczne były mniej poważne niż u osób z wrodzonym niedoborem leptyny.
Wnioski
Częstość występowania patogennych mutacji LEPR w kohorcie pacjentów z ciężką otyłością o wczesnym początku wynosiła 3%. Krążące poziomy leptyny nie były nieproporcjonalnie wysokie, co sugeruje, że leptyny w surowicy nie można stosować jako markera niedoboru receptora leptyny. Wrodzony niedobór receptora leptyny powinien być brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego dziecka z hiperfagią i ciężką otyłością w przypadku braku opóźnienia rozwojowego lub dysmorfizmu.
Wprowadzenie
Ocena pacjentów z ciężką otyłością o wczesnym początku zwykle obejmuje badania przesiewowe pod kątem możliwych do leczenia stanów neurologicznych i endokrynologicznych oraz identyfikację znanych warunków genetycznych, tak aby można było wprowadzić odpowiednie poradnictwo genetyczne, aw niektórych przypadkach leczenie 1. Klasycznie, pacjenci z genetycznymi zespołami otyłości zostały zidentyfikowane w dzieciństwie w wyniku towarzyszącego upośledzenia umysłowego i zaburzeń rozwojowych.2 Jednakże zidentyfikowano kilka zaburzeń monogenowych, w których otyłość jest dominującą cechą prezentacyjną. Zaburzenia te wynikają z zaburzeń sygnalizacji sygnalizacyjnej od leptyny-melanokortyny.3-8
Dwanaście osób z wrodzonym niedoborem leptyny z powodu mutacji powodujących utratę funkcji w genie kodującym leptynę zostało zidentyfikowanych3, 4, 9, 10 (i danych niepublikowanych). Charakterystyczne cechy obejmują hiperfagię, otyłość, hipogonadyzm i upośledzoną odporność zależną od komórek T. Leczenie rekombinowaną ludzką leptyną odwraca wszystkie aspekty fenotypu .9,11,12 Jak dotąd opisano tylko jedną mutację w genie receptora leptyny (LEPR) u trzech poważnie otyłych dorosłych rodzeństwa z spokrewnionej rodziny pochodzenia algierskiego. Ta mutacja prowadzi do nieprawidłowego składania transkryptów receptora leptyny i generuje zmutowany receptor leptyny, który nie posiada domen transbłonowych i wewnątrzkomórkowych. Zmutowany receptor krąży w wysokich stężeniach, wiążąc leptynę i powodując bardzo podwyższony poziom leptyny w surowicy.13 W celu określenia częstości występowania patogennych mutacji w LEPR u ciężko otyłych pacjentów, przebadaliśmy 300 osobników z ciężką otyłością o wczesnym początku.
Metody
Przedmioty
Kiedy rozpoczęliśmy badanie, kohorta Genetyka otyłości (GOOS) składała się z 2100 niespokrewnionych probandów z ciężką otyłością o wczesnym początku (przed 10 rokiem życia); ciężka otyłość została zdefiniowana jako wynik odchylenia standardowego dla wskaźnika masy ciała (BMI) (waga w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach) więcej niż 3
[hasła pokrewne: truskawiec sanatorium karpaty, proteza szkieletowa bezklamrowa cena, informacja o dostępności leków ]
[hasła pokrewne: grybobibobi, choroby genetyczne przykłady, aspen fraxiparine ]

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny

Opisano pojedynczą rodzinę, w której otyłość wynika z mutacji w genie receptora leptyny (LEPR), ale częstość występowania takich mutacji w ciężkiej otyłości o wczesnym początku nie była systematycznie badana. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie LEPR u 300 osób z hiperfagią i ciężką otyłością o wczesnym początku, w tym z 90 pacjentami z rodzin pokrewnych, i zbadano, w jakim stopniu mutacje kosegregowały się z otyłością i wpłynęły na funkcję receptora. Oceniliśmy funkcję metaboliczną, hormonalną i immunologiczną u probantów i krewnych dotkniętych chorobą.
Wyniki
Spośród 300 osób 8 (3%) miało nonsens lub missense mutacje LEPR – 7 było homozygotami, a była heterozygotą złożoną. Wszystkie mutacje z błędami doprowadziły do zaburzenia sygnalizacji receptora. (więcej…)