Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny

Opisano pojedynczą rodzinę, w której otyłość wynika z mutacji w genie receptora leptyny (LEPR), ale częstość występowania takich mutacji w ciężkiej otyłości o wczesnym początku nie była systematycznie badana. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie LEPR u 300 osób z hiperfagią i ciężką otyłością o wczesnym początku, w tym z 90 pacjentami z rodzin pokrewnych, i zbadano, w jakim stopniu mutacje kosegregowały się z otyłością i wpłynęły na funkcję receptora. Oceniliśmy funkcję metaboliczną, hormonalną i immunologiczną u probantów i krewnych dotkniętych chorobą.
Wyniki
Spośród 300 osób 8 (3%) miało nonsens lub missense mutacje LEPR – 7 było homozygotami, a była heterozygotą złożoną. Wszystkie mutacje z błędami doprowadziły do zaburzenia sygnalizacji receptora. Read more „Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny”

Otyłość i cukrzyca w rozwijającym się świecie – rosnące wyzwanie cd

Ta wschodząca epidemia chorób związanych z paleniem tytoniu zaostrza śmiertelność związaną z otyłością, cukrzycą i nadciśnieniem. Otyłość, cukrzyca i nadciśnienie mają również wpływ na nerki. Nefropatia cukrzycowa rozwija się u około jednej trzeciej pacjentów z cukrzycą, a jej częstość występowania gwałtownie wzrasta w krajach rozwijających się, a najbardziej dotknięty jest region Azji i Pacyfiku. Według sondażu opublikowanego w 2003,5 roku nefropatia cukrzycowa była najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek w 9 z 10 krajów azjatyckich, z częstością, która wzrosła z 1,2% ogólnej populacji z końcową niewydolnością nerek w 1998 roku do 14,1% w 2000 r. W Chinach odsetek przypadków schyłkowej niewydolności nerek powodowanych przez nefropatię cukrzycową wzrósł z 17% w latach 1990 do 30% w 2000 r. Read more „Otyłość i cukrzyca w rozwijającym się świecie – rosnące wyzwanie cd”

Otyłość i cukrzyca w rozwijającym się świecie – rosnące wyzwanie ad

Wysokie ryzyko cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych związanych z otyłością u Azjatów może wynikać z predyspozycji do otyłości brzusznej, która może prowadzić do zespołu metabolicznego i upośledzonej tolerancji glukozy. Wzrost częstości występowania cukrzycy typu 2 jest ściśle związany z nasileniem otyłości. Około 90% cukrzycy typu 2 przypisuje się nadwadze. Ponadto około 197 milionów ludzi na całym świecie ma upośledzoną tolerancję glukozy, najczęściej z powodu otyłości i związanego z nią zespołu metabolicznego. Oczekuje się, że liczba ta wzrośnie do 420 milionów do 2025 r. Read more „Otyłość i cukrzyca w rozwijającym się świecie – rosnące wyzwanie ad”

Otyłość i cukrzyca w rozwijającym się świecie – rosnące wyzwanie

Na całym świecie rozpowszechnienie chronicznych, niezakaźnych chorób wzrasta w alarmującym tempie. Około 18 milionów ludzi umiera każdego roku z powodu chorób sercowo-naczyniowych, dla których cukrzyca i nadciśnienie tętnicze są głównymi czynnikami predysponującymi. Napływ nagłych przypadków cukrzycy i nadciśnienia tętniczego to rosnąca częstość występowania nadwagi i otyłości, które w ciągu ostatniej dekady łączyły niedowagę, niedożywienie i choroby zakaźne jako poważne problemy zdrowotne zagrażające rozwijającemu się światowi.1 Obecnie ponad 1,1 miliarda osoby dorosłe na całym świecie cierpią na nadwagę, a 312 milionów z nich jest otyłych. Co więcej, co najmniej 155 milionów dzieci na całym świecie cierpi na nadwagę lub otyłość, wynika z danych Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Obesity. Read more „Otyłość i cukrzyca w rozwijającym się świecie – rosnące wyzwanie”

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 7

Jednak ze względu na brak zrywu w okresie dojrzewania, końcowa wysokość osobników dorosłych została zmniejszona. W poprzednio opisanej rodzinie, niski poziom i nieprawidłowy poziom hormonu wzrostu w surowicy oraz poziom 3 białka wiążącego IGF odnotowano w dzieciństwie.5 Jednak ocena osi hormonu wzrostu-IGF jest trudna u otyłych dzieci i dorosłych, ponieważ otyłość jest sama w sobie. związane z nieprawidłowymi wynikami testów podstawowych i dynamicznych tej osi.26,27 Wnioskujemy, że upośledzenie wzrostu liniowego nie wydaje się być powszechną cechą pacjentów z tą chorobą. Dorośli z niedoborem receptora leptyny mają hipogonadyzm hipogonadotropowy i nie przechodzą okresu dojrzewania. Nieregularne miesiączki rozwijały się w trzeciej i czwartej dekadzie u trzech najstarszych kobiet w naszym badaniu, jak doniesiono wcześniej u jednej kobiety z niedoborem leptyny.28 Jest prawdopodobne, że nadmiar masy tkanki tłuszczowej prowadzi do wytwarzania wystarczającej ilości estrogenu (dzięki działanie aromatazy) prowadzące do rozwoju macicy i nieregularnych miesiączek przy braku w pełni rozwiniętych drugorzędowych cech płciowych. Read more „Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 7”

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 6

Zaobserwowaliśmy niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów T CD4 + u osób z niedoborem receptora leptyny (średnia, 988 . 186 komórek na milimetr sześcienny, 42 . 13%), w porównaniu z wartościami u osób kontrolnych (średnia, 1100 . 892 komórki na milimetr sześcienny, 44 . 7%), chociaż proporcje CD4 +: CD8 + były podobne (2 . Read more „Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 6”

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 5

Skorygowana podstawowa przemiana materii na kilogram beztłuszczowej masy u osób z mutacjami LEPR była podobna do tej przewidzianej dla osób o tym składzie ciała na podstawie zaakceptowanych obliczeń dotyczących wieku i płci23 (patrz Figura 1A w Uzupełniającym dodatku). Funkcja metaboliczna i endokrynologiczna
Tabela 2. Tabela 2. Cechy metaboliczne i endokrynologiczne niedoboru receptora leptyny u osób homozygotycznych pod względem mutacji LEPR. Większość osób z mutacjami LEPR miała prawidłowe stężenia glukozy (Tabela 2), chociaż dwie najstarsze osoby dorosłe (Osoby i 2 w Rodzinie 4) cierpiały na cukrzycę typu 2, która była leczona doustnymi lekami hipoglikemicznymi. Read more „Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 5”

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny czesc 4

Druga mutacja missens, R612H, koduje receptory z pewną resztkową zdolnością do fosforylowania STAT3 w odpowiedzi na leptynę (Figura 1B). Fenotyp kliniczny niedoboru receptorów leptyny
Badaliśmy kliniczny fenotyp niedoboru receptora leptyny u 10 osób (6 probantów i 4 chorych krewnych) z otyłością o wczesnym początku, którzy byli homozygotyczni pod względem całkowitej utraty funkcji w LEPR. Wszystkie 10 osób otyłych we wczesnym dzieciństwie; w momencie badania 4 osoby dorosłe i 6 dzieci. Porównaliśmy ich fenotyp z pięcioma osobnikami z wrodzonym niedoborem leptyny i pięcioma osobnikami, którzy byli homozygotyczni pod względem kompletnych mutacji powodujących utratę funkcji w MC4R, których wcześniej badaliśmy przy użyciu identycznych protokołów8,9 (i niepublikowanych danych).
Skład ciała i bilans energetyczny
Rysunek 3. Read more „Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny czesc 4”

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny cd

Różnice między grupami porównano przy użyciu niesparowanego t-Studenta. Wszystkie podane wartości P pochodzą z testów dwustronnych, a wartości P mniejsze niż 0,05 uważano za wskazujące na istotność statystyczną. Wyniki
Wykrywanie mutacji i badań rodzinnych
Tabela 1. Tabela 1. Mutacje receptora leptyny u osób z ciężką otyłością o wczesnym początku. Read more „Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny cd”

Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 5

Skorygowana podstawowa przemiana materii na kilogram beztłuszczowej masy u osób z mutacjami LEPR była podobna do tej przewidzianej dla osób o tym składzie ciała na podstawie zaakceptowanych obliczeń dotyczących wieku i płci23 (patrz Figura 1A w Uzupełniającym dodatku). Funkcja metaboliczna i endokrynologiczna
Tabela 2. Tabela 2. Cechy metaboliczne i endokrynologiczne niedoboru receptora leptyny u osób homozygotycznych pod względem mutacji LEPR. Większość osób z mutacjami LEPR miała prawidłowe stężenia glukozy (Tabela 2), chociaż dwie najstarsze osoby dorosłe (Osoby i 2 w Rodzinie 4) cierpiały na cukrzycę typu 2, która była leczona doustnymi lekami hipoglikemicznymi. Read more „Kliniczne i molekularne spektrum genetyczne wrodzonego niedoboru receptora leptyny ad 5”