Sorafenib w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym z wyraźną komórką

Przeprowadziliśmy próbę fazy 3 z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, kontrolowaną placebo, dotyczącą sorafenibu, wielocyklinowego inhibitora proliferacji komórek nowotworowych i angiogenezy u pacjentów z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerkowokomórkowym. Metody
Od listopada 2003 r. Do marca 2005 r. Losowo przydzielono 903 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, którzy byli oporni na standardową terapię otrzymującą ciągłe leczenie doustnym sorafenibem (w dawce 400 mg dwa razy na dobę) lub placebo; 451 pacjentów otrzymywało sorafenib, a 452 otrzymywało placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie. Pojedyncza planowana analiza przeżycia wolnego od progresji w styczniu 2005 r. Wykazała statystycznie istotną korzyść ze stosowania sorafenibu w porównaniu do placebo. W związku z tym przejście od placebo do sorafenibu było dozwolone od maja 2005 r.
Wyniki
W momencie wyłączenia w styczniu 2005 r. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,5 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib i 2,8 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka progresji choroby w grupie otrzymującej sorafenib, 0,44; przedział ufności 95% [CI], od 0,35 do 0,55 ; P <0,01). Pierwsza pośrednia analiza całkowitego czasu przeżycia w maju 2005 r. Wykazała, że sorafenib zmniejszał ryzyko zgonu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka, 0,72; 95% CI, 0,54 do 0,94; P = 0,02), chociaż korzyść ta nie była statystycznie istotna do progu O Brien-Fleminga. Częściową odpowiedź zgłoszono jako najlepszą odpowiedź u 10% pacjentów otrzymujących sorafenib i u 2% pacjentów otrzymujących placebo (P <0,001). Biegunka, wysypka, zmęczenie i reakcje skórne rąk i stóp były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z sorafenibem. Nadciśnienie i niedokrwienie mięśnia sercowego były rzadkimi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej u pacjentów otrzymujących sorafenib niż u pacjentów otrzymujących placebo.
Wnioski
W porównaniu z placebo leczenie sorafenibem przedłuża czas przeżycia bez progresji u pacjentów z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerkowokomórkowym, u których wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem; jednak leczenie wiąże się ze zwiększonymi działaniami toksycznymi. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00073307.)
Wprowadzenie
5-letnia przeżywalność u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym jest mniejsza niż 10% .1 Leczenie dużą dawką interleukiny-2 rzadko wywołuje trwałą całkowitą odpowiedź, a interferon alfa zapewnia jedynie niewielką przewagę przeżywalności. Do niedawna nie było innych metod leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, którzy nie kwalifikują się lub nie mogą tolerować tych cytokin.2-6
Sorafenib, aktywny doustnie inhibitor multikinazy, mający wpływ na proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę nowotworu, został początkowo zidentyfikowany jako inhibitor kinazy Raf7. Hamuje również receptory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGFR) 1, 2 i 3; pochodzący z płytkowego receptora czynnika wzrostu . (PDGFR.); Podobna do FMS kinaza tyrozynowa 3 (Flt-3); białko c-Kit (c-Kit); oraz kinazy tyrozynowe receptora RET .7,8
Sorafenib ma aktywność przeciwnowotworową w modelach zwierzęcych7. W mysim modelu gruczolakoraka nerki (Renca) 9 i modelu supełnym genu supresora guza von Hippel-Lindau (VHL) 10 sorafenibu zapobiegało wzrostowi guza, głównie poprzez hamowanie angiogenezy.9,10 indukował apoptozę komórek nowotworowych i martwicę w modelu heteroprzeszczepu z niedoborem VHL
W fazie 2, randomizowanej próbie przerwania leczenia, sorafenib wydłużył czas przeżycia bez progresji, w porównaniu z placebo, u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, u których wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem.11 Większość pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na sorafenib, miała nerki z czystym -cell, 11 najbardziej agresywny i powszechny rodzaj tej choroby
Zwiększona produkcja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i transformującego czynnika wzrostu . (TGF-.) oraz utrata genu supresorowego guza VHL są związane z progresją jasnokomórkowego raka nerkowokomórkowego
[przypisy: genowefa garage, gestamp września, bhmed świdnica ]